Experimentos en ratones y muestras derivadas de pacientes sugieren que
para combatir la psoriasis es posible actuar con fármacos comerciales sin
apenas efectos secundarios. Los trabajos se recogen en las prestigiosas
revistas Immunity y Science Translational Medicine .
CNIO | 26 febrero 2014 20:00
Hace casi diez años, el grupo liderado por Erwin Wagner, actualmente en el
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), generó de forma
inesperada, a raíz de un trabajo de investigación básica, un ratón
modificado genéticamente con síntomas muy similares a los de la
psoriasis.
Tras publicar el hallazgo en Nature , los investigadores decidieron utilizar
ese modelo de ratón para estudiar mecanismos moleculares que subyacen
al desarrollo de esta enfermedad, y buscar terapias innovadoras y
eficientes.
Ahora, el mismo grupo ha descubierto dos posibles vías de tratamiento
nuevas, basadas en compuestos farmacológicos que ya existen y que, en
ratones, no parecen tener efectos secundarios.
Dichas nuevas estrategias son resultado de estudios en profundidad sobre
la biología de la enfermedad, que han desvelado algunos de sus agentes
causales. Así, las vías de tratamiento estudiadas actúan sobre estos
agentes.
En uno de los trabajos, publicado en diciembre en la revista Immunity ,se demuestra que bloqueando una proteína llamada S100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen. En la otra publicación, que publica esta semana Science Translational Medicine, muestran que esto también sucede
si se actúa sobre un ARN no codificante, el micro ARN miR-21.
Como escriben en el primer estudio Helia B. Schonthaler y sus colegas,
“durante la última década las terapias biológicas han demostrado ser
efectivas contra las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, estos
tratamientos generan preocupación sobre los efectos secundarios a largo
plazo que implican un posible aumento del riesgo de infección y cáncer”.
Por tanto, añaden los autores, “el desarrollo de fármacos eficaces sin estos
efectos secundarios y aplicables localmente sería beneficioso para los
pacientes de psoriasis”.
En concreto, las estrategias inhibidoras de S100A9
“tienen un gran potencial de convertirse en nuevos tratamientos efectivos
contra la psoriasis”.
Por otra parte, en el último artículo, con Juan Guinea-Viniegra como primer
firmante, se afirma que “bloquear miR-21 podría ofrecer ventajas sobre los
actuales tratamientos ya que la eficacia obtenida es la misma, pero los
efectos secundarios estén probablemente reducidos” y se resalta que los
ratones y muestras de pacientes trasplantadas a ratones en que se ha
ensayado esta estrategia “muestran una mejoría terapéuticamente
relevante”.
Schonthaler y Guinea-Viniegra pertenecen al grupo de Wagner, director del
programa de Biología Celular del Cáncer Fundación BBVA–CNIO. Ambos
investigadores participan en los dos trabajos.
Identificar las mutaciones importantes
Para los autores, que las dos investigaciones apunten a dianas del todo
distintas revela lo complejo y heterogéneo de la psoriasis, una enfermedad
en la que intervienen multitud de factores (epi)genéticos y ambientales –y
para la que hasta hace poco no existían modelos animales–.
Uno de los éxitos de estos trabajos es que consiguen identificar algunas de
las alteraciones clave, y además dan pistas sobre su relación con otras ya
encontradas.
Por ejemplo, en el modelo animal presentado en 2005 por este
grupo, los síntomas de la psoriasis aparecen cuando en la epidermis del
ratón se eliminan dos genes; son solo dos, pero regulan la expresión de
muchos otros genes.
Ahora Guinea-Viniegra y Schonthaler afirman no solo que “debe haber” una
relación entre las dos estrategias que ellos han ensayado, sino también con
los genes alterados en el modelo de 2005.
“Se han descrito cientos de genes aumentados o disminuidos en psoriasis,
pero solo de pocos de ellos –decenas– se sabe que pueden ser la causa de
la enfermedad”, explican. “Nosotros hemos descrito dos nuevos genes/
proteínas que se sabía que están aumentados en psoriasis, y ahora
demostramos que tienen un papel causal en la enfermedad”.
En ambos trabajos se han empleado sofisticadas técnicas de biología
molecular, y muestras humanas. En la investigación liderada por
Schonthaler, el primer paso fue comparar piel de lesiones de psoriasis con
piel sana.
Para ello, trabajando en colaboración con el grupo de Esteban Daudén, en el
Hospital La Princesa, en Madrid, obtuvieron muestras de 19 pacientes del
tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentes en su
piel.
Identificaron 1.217 proteínas, de las que 214 estaban en cantidades
significativamente distintas en piel sana y en las lesiones. En concreto, el
complejo de proteínas S100A8-S100A9 era mucho más abundante en la
psoriasis.
Ya con esa pista, los investigadores estudiaron la importancia de S100A8-
S100A9 generando un ratón al que le faltara esa proteína. Y el resultado fue
que los síntomas de la psoriasis desaparecieron. Los investigadores
analizaron también las proteínas sobre las que actúa S100A8-S100A9, y
así han desvelado también otras posibles dianas.
Pero la segunda buena noticia de este trabajo es que demuestra que un
fármaco que ya está en el mercado –se usa contra el cáncer de próstata y
para evitar el rechazo en trasplantes– bloquea S100A9 y debería ser eficaz
contra la psoriasis. “Eso no significa que se vaya a aprobar ya su uso en
psoriasis, pero facilita mucho el proceso porque es un fármaco conocido, ya
se sabe que es seguro”, señala Schonthaler.
Ratones con piel humana
El trabajo liderado por Guinea-Viniegra explora otro nivel de codificación de
la información almacenada en el ADN: los microRNAs. Descubiertos hace
apenas dos décadas, y sin que se conozca aún en detalle su función ni su
papel en enfermedades, los microRNAs son fragmentos pequeños de ácido
nucleico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresión
de otros genes.
En el caso de la psoriasis, ya se sabía que el microRNA miR-21 era mucho
más abundante de lo habitual. Así, para investigar su papel los
investigadores inhibieron miR-21 en su ratón modelo, y observaron como
los síntomas desaparecían en poco tiempo y sin efectos secundarios
aparentes.
Lo siguiente fue trabajar con muestras humanas. Los autores del trabajo
injertaron muestras de piel de una decena de pacientes en ratones vivos –
una estrategia de xenotransplante que estudia la reacción de un tejido
humano in vivo sin poner en peligro a la persona–, y trataron localmente
las lesiones con un compuesto que bloquea miR-21.
“Los resultados han sido muy positivos y son esperanzadores, ya que esto
supondría una forma totalmente innovadora de tratar la psoriasis”, concluye
Guinea-Viniegra.
Sobre la psoriasis
La psoriasis afecta a hasta el 3% de la población mundial, y puede alterar
de forma grave la calidad de vida.
No se conoce su causa y a día de hoy no
se cura por completo.
El objetivo es dar con tratamientos muy eficaces pero
no tóxicos.
La última generación de fármacos desarrollados contra ella, las terapias
apodadas biológicas, se consideran un gran avance, pero se aplican solo
durante periodos limitados por lo grave de sus efectos secundarios –pueden
generar desde otras formas de psoriasis, a tuberculosis o leucemia–.
.
Referencia bibliográfica:
S100A8-S100A9 protein complex mediates psoriasis by regulating the
expression of complement factor C3. Schonthaler HB, Guinea-Viniegra J,
Wculek SK, Ruppen I, Ximénez-Embún P, Guío-Carrión A, Navarro R, Hogg
N, Ashman K, Wagner EF. Immunity (2013). DOI: 10.1016/
j.immuni.2013.11.011
Targeting miR-21 to treat psoriasis. Juan Guinea-Viniegra, María Jiménez,
Helia B. Schonthaler, Raquel Navarro, Yolanda Delgado, María José
Concha-Garzón, Erwin Tschachler, Susanna Obad, Esteban Daudén, Erwin F.
Wagner. Science Translational Medicine (2014). DOI: 10.1126/
scitranslmed.3008089
Los trabajos han sido financiados por la Fundación BBVA, el Ministerio de
Economía y Competitividad y la Unión Europea.